2026年6月10日，魏文胜团队在Cell同期发表两篇论文，都在试图回答这个问题。一篇把LEAPER 2.0推进到杜氏肌营养不良（DMD）的非人灵长类和早期人体试验，另一篇提出LEAPER 3.0，从RNA结构层面重新设计内源ADAR的编辑逻辑。前者是临床场景的试炼，后者是平台本身的补课。放在一起，它们标志着LEAPER正在进入一个更难的问题域。

DMD正是检验这道问题的合适场景。

DMD为什么这么难治

杜氏肌营养不良大约每3500至5000名男性婴儿中就会出现一例，根本病因是X染色体上的DMD基因发生了移码突变，导致肌肉细胞里完全缺乏抗肌萎缩蛋白（dystrophin）。没有这个蛋白，肌纤维细胞膜在收缩时失去结构支撑，反复微损伤累积下去，患者通常在青少年时期失去独立行走能力，心肺并发症导致的死亡中位年龄约为30岁。

现有的治疗思路大致分两路：

一是用反义寡核苷酸（ASO）诱导外显子跳跃，让细胞跳过突变的那段编码序列，转录出一个""缩短版""但仍有部分功能的dystrophin——目标是把严重的DMD表型拉向相对较轻的贝克尔型肌营养不良（BMD）方向。

二是直接用AAV递送一个微缩版dystrophin（microdystrophin），Sarepta的delandistrogene moxeparvovec走这条路，2023年拿到FDA加速批准。

这两条路都有明显的局限。ASO需要反复给药，进入肌肉组织的效率有限，诱导出的dystrophin水平通常不高；microdystrophin一次给药，但送进去的蛋白包含了患者原本就没有的外显子序列，有相当比例的患者会触发细胞毒性T细胞反应——2023年《新英格兰医学杂志》的一篇报告记录了这类免疫攻击导致疗效衰减的案例。Sarepta的EMBARK 3期试验于2025年发表，治疗相关严重不良事件发生率为11.1%，包括肝毒性和心肌炎。

魏文胜团队这次走的是第三条路：让细胞自己剪掉问题外显子，用的不是外来蛋白，而是细胞自带的RNA编辑酶ADAR。

LEAPER 2.0驱动的外显子跳跃，治疗DMD

ADAR是一类内源性酶，正常功能是把双链RNA里的腺苷（A）转变成肌苷（I），核糖体翻译时会把I读成G。LEAPER系列技术的思路是设计一段""诱饵RNA""（arRNA），让它与靶标RNA配对形成双链结构，招募细胞里本来就有的ADAR，在特定位点完成A-to-I编辑。整个过程不需要导入外源蛋白，理论上免疫风险更低。

LEAPER 2.0的关键升级是把arRNA做成环形（circ-arRNA）。环形RNA两端相连，没有游离末端，对细胞内核酸酶的抵抗力大幅增强，半衰期显著高于线性版本，这直接转化为更持久的编辑活性。

这次Cell论文里，团队把circ-arRNA指向了DMD基因的两个位置：外显子5（exon 5）和外显子51（exon 51）。靶向exon 51的意义尤其明显——根据ClinVar数据库统计，跳过exon 51能够恢复约13%的DMD患者的阅读框，是单一外显子靶点里理论覆盖人群最大的一个。

在机制层面，这篇论文揭示了circ-arRNA诱导外显子跳跃的两种协同路径：

一是依赖ADAR的路径，通过A-to-I编辑破坏剪接受体（splice acceptor）位点的识别信号，让剪接体直接跳过这个外显子；

二是不依赖ADAR活性的空间位阻路径，circ-arRNA与前体mRNA配对后，双链结构本身就像一块""路障""遮住了剪接机器的识别序列，功能上类似于ASO，但稳定性更高，也更容易被AAV携带入细胞。

两条路在同一个分子上同时发挥作用——论文在细胞水平实现了最高80%的exon 5跳跃效率。

从猴子看人：单次给药能维持多久

在进入人体试验前，团队在自主建立的食蟹猴DMD模型上进行了系统验证。这些猴子携带exon 5的2bp或5bp缺失，以及exon 50的7bp缺失，能够复现DMD的核心病理特征。

给药方案是通过静脉注射MyoAAV 4E载体将circ-arRNA送入体内，单次剂量5×10¹³vg/kg。选择MyoAAV 4E而非传统的AAV9，原因在于它对骨骼肌和心肌的转导效率更高，肝脏靶向性相对更低——心肌是DMD死亡的主要战场，心肌纤维化和左室功能障碍导致了约80%的DMD相关死亡，心肌的有效转导因此至关重要。

exon 5Δ5模型（1岁龄，对应人类幼儿早期）：给药后2周即可在多块肌肉中检测到外显子跳跃，8周时效率达到峰值约15%。dystrophin蛋白恢复到野生型水平的约10%——这个数字听起来不高，但在临床上已经有意义，BMD患者通常携带类似水平的截短型dystrophin，预期寿命和运动能力都远优于DMD患者。监测到52周时，外显子跳跃效率从峰值下降至约4%，dystrophin水平也略有回落，原因被归结为T细胞对新表达的exon 5-11区域产生了免疫反应——这些外显子序列是该猴子模型原本""缺失""的，重新出现时被免疫系统当作异物。这与NEJM报道的microdystrophin临床问题如出一辙，说明dystrophin免疫原性并非AAV-microdystrophin独有的问题。

运动功能方面，给药后猴子的行走距离和自发行为次数显著增加，至34周时出现峰值，并维持到第52周。足印分析显示步长延长、足跟着地改善，与肌力恢复相符。

exon 50Δ7模型（1岁龄）：这是整篇论文最关键的发现之一。由于该模型跳跃exon 51后重建的dystrophin序列没有引入原本""不存在""的新外显子区域，免疫识别问题因此消失。给药1年后，T细胞对dystrophin的免疫反应检测为阴性，dystrophin水平在三头肌中维持约7%，运动功能改善持续到78周（约1.5年）。这是目前非人灵长类DMD模型中报告的最长持续疗效记录之一。

还有一个细节值得单独说。两只exon 5模型年龄不同：exon 5Δ5是1岁龄，功能改善明显；exon 5Δ2是3.5岁龄，尽管外显子跳跃效率和dystrophin恢复水平相当，运动功能却几乎没有改善。3.5岁龄折算成人类年龄约相当于14岁。这与Sarepta临床数据高度吻合——DMD患者在4至5岁前接受治疗获益最大，错过这个窗口后，已积累的肌肉纤维化和坏死是不可逆的。结论本身并不新鲜，但在非人灵长类模型里得到如此清晰的对照，对临床试验的入组设计有直接参考价值。

三个患者，初步数据

论文报道了三名DMD患者的首次人体数据，均为7岁以下男童，携带exon 51跳跃可矫正的突变。治疗方案LE051通过静脉注射AAV递送circ-arRNA，分两个剂量组：两名患者接受2×10¹³vg/kg，一名患者接受5×10¹³vg/kg。伦理批准来自上海儿童医学中心，属于同情用药（compassionate use）框架。

安全性方面，三名患者均未出现剂量限制性毒性或治疗相关严重不良事件。患者002在用药后约24天出现上呼吸道感染，同期肌酸激酶无症状性升高至约43800 U/L，此后自行恢复——这在DMD患者感染期间并不罕见，但需要继续观察。无任何患者出现肝损伤的生化或临床证据。

疗效数据方面，高剂量患者在8周肌肉活检中显示dystrophin蛋白恢复至健康对照水平的约2.06%，呈现明确的剂量依赖性。三名患者的北极星步行评估（NSAA，0-34分）在3个月时均有改善，低剂量组在6个月时改善+8分，患者002达到满分34分并维持至12个月；高剂量组在9个月时也达到满分。1号患者的心肺运动测试（CPET）数据显示峰值VO₂/kg从11.78升至24.61 mL/kg/min，O₂脉冲从1.58升至3.42 mL/beat，提示心肺功能同步改善。

这些数字令人印象深刻，但必须说清楚几个限制。这仅仅是三名患者，无对照组，疗效还无法与自然病程的波动或发育因素明确区分——论文作者自己也如此表述。观察期最长仅12个月。这是同情用药，非正式临床试验。dystrophin恢复水平约2%，仍低于约4%这条被普遍认为""有临床意义""的参考下限。这些数据的价值在于提供了足以推动下一步开发的初步信号，而不是证明疗效。

LEAPER 3.0：用于精确高效编辑

同日发表的第二篇论文转向了LEAPER平台本身的技术瓶颈：怎么让RNA编辑既高效又精准。

LEAPER系统长期存在两个痛点：

第一，arRNA与靶标RNA形成的双链结构很长（通常超过100 bp），ADAR不只编辑目标位点，会把双链里其他腺苷也顺带改掉——这叫""旁观者编辑""（bystander editing），在点突变矫正场景下可能引入新的氨基酸变化。

第二，ADAR对序列背景有天然偏好，5'-UAN结构是它的舒适区，而许多疾病相关突变落在5'-GAN或5'-CAN位点，这些位置的编辑效率往往很低。

Song等人的解法是从结构入手。他们用AlphaFold 3对2000组ADAR1/2与dsRNA的复合体结构进行大规模预测和统计分析，描绘出一张以前从未被系统刻画的功能分区地图：在arRNA-靶标RNA双链上，ADAR的去氨酶结构域（deaminase domain）直接接触的核心区域覆盖目标腺苷两侧各约几个碱基；往外是dsRNA结合域（DRBMs）接触的区域；再往外还有一个ADAR虽无直接蛋白接触、但三维空间仍""覆盖""到的外周区域。

这三个区域对RNA结构扰动——即""凸起""（bulge）——的响应完全不同，这是LEAPER 3.0设计的关键发现。

在去氨酶核心区引入凸起，A-U和A-C位点的编辑效率都会大幅降低，这里需要保持完整配对。在DRBMs结合区引入凸起，对A-U配对位点的编辑效率严重抑制，但对A-C错配位点几乎无影响——这个差异有重要的应用价值：如果目标位点是A-C错配，而周围的旁观者位点多是A-U配对，在正确位置引入一个凸起就能压制旁观者活性，同时保持对目标位点的编辑，实现单碱基精度。在外周覆盖区引入凸起，效果反转：对5'-GAN和5'-CAN位点的编辑效率显著增强，原本难以编辑的位点变得可及。

基于这张地图，团队设计了arRNAβ：内部凸起放在DRBMs结合区附近用于旁观者抑制，外部凸起放在外周覆盖区用于效率增强，组合使用形成""双凸起""架构，即LEAPER 3.0。

三个疾病模型验证了这套设计的实际效果。针对Usher综合征II型的USH2A c.11864G>A突变（本就是ADAR偏好的5'-UAG位点），LEAPER 3.0将靶点编辑效率从约25%提升至近40%，同时将旁观者编辑压到最低；在视网膜下注射的Usher综合征小鼠模型中，体内编辑率达11.6%，usherin蛋白得到部分恢复——这个效率高于基于Cas13的外源编辑器双AAV方案（约2%）和单AAV方案（约0.3%），而LEAPER整个构建只需不足500 bp，轻松装进单个AAV。

针对DMD小鼠中连续A序列的无义突变（ADAR最难处理的情形之一），精确双位点编辑效率从约6%提升至逾20%。在SERPINA1 PiZZ突变（α-1抗胰蛋白酶缺乏症）的小鼠模型中，精确纠错编辑率从约13%升至约60%，肝脏异常蛋白聚集物显著减少。

一个细节值得注意：ADAR1和ADAR2对外部凸起位置的偏好方向相反——ADAR1倾向于靶点3'侧约+34位置的外部凸起，ADAR2倾向于5'侧约-31位置。由于这两个位置可以同时存在于一条arRNA上，LEAPER 3.0设计在ADAR1或ADAR2为主的细胞环境里都能发挥增效作用。不同组织、不同适应症的ADAR表达谱各不相同，这个""双模兼容""设计有较高的实用价值。

小结

把这两篇Cell放在一起，它们共同标定了LEAPER技术路线当前所站的位置：比工具论文更进一步，还没到临床证据。

LEAPER 2.0在DMD里拿到了非人灵长类的长期疗效数据和首次人体安全性信号，把内源RNA编辑驱动的外显子跳跃从概念推进到了早期临床探索；LEAPER 3.0建立了一套可解释的arRNA结构设计框架，把原来经验性的调参工作变成了有规律可循的工程化设计。

真正值得关注的不只是DMD这一个适应症，而是LEAPER这条技术路线本身能否建立可复制的设计规则——任何需要在RNA层面进行可逆、精准干预的场景，这套工具都有潜在的用武之地。接下来要看的，是LE051正式临床试验的数据能否把这次的初步信号变成可注册的证据。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.030

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.047"